MMS mechaniznusa biocid hatása a klór-dioxidnak- MMS
Mr.Humble a klór-dioxid hatásait, amely az MMS és 10%-os citromsav összekeverésével készül az alábbiak szerint mutatja be:
„MMS összekeverve a megfelelö mennyiségü 10%-os citromsavval gázt képez, amely az úgynevezett Klór-dioxid 
Tehát – minden klórdioxid molekula folyamatosan próbál elektrónokat szerezni, és így feltölteni a saját elektrónos szerkezetét.
Ez után a kórokozók gyors bolmálasa következik be.Az emberi szervezetben az aktivélt clórdioxid, bekeverve pontosan Jim Humble javasolt arányi szerint, cssak a kórokozókra és mikroorganizmusokra van hatással, amelyek lényegesen jobban savas jellegüek.Mrgbízhatóan elpusztítja a baktériumokat, vírusokat, gombákat, feloldja a méreganyagokat a szervezetben., stb.Olvassa el figyelemmel a könyvemet, MMS hatékonysági mechanizmusa ebben a könyvben részletesen le van írva.
Az aktivált MMS oldat elfogyasztása eredménye az,hogy a klór-dioxid a gyomor falon és bél falkon át a vörös vérsejtek fogadják be mint oxigént, és ezért szállítva van az egész szervezetbe.Amint érintkezésbe kerül a fertözött sejttel ( intracelluláris fertözés) vagy szabadon „úszó“ baktériumokkal vagy vírusokkal a véráramlatba, majdnem azonnali megsemisétésük következik be néhány elektron kiszakításával a vírus felszinéröl vagy a kórokozó sejt membrányából.Leújabb ismeretek szerint a klór-dioxid 2-4 órával az aktivált MMS elfogyasztása után keletkezik.
Szakértö magyarázat az MMS hatásainak
A klór- oxid oxidációjának mechanizmusa- általános áttekintés
FELFEDEZÉSEK
Modern tudós és geológus Jim Humble gyakran vándorolt máláriával fertözött területekre.Együtt a munkatársaival néha szoros érintkezésbe került vele olyan helyeken, ahol bár milyen modern orvosi kezelés elérhetetlen volt.Ilyen extrém körülmények között egy alkalommal megállapította, hogy az orálisan használt hígított kereskedelemben kapható szer ivóvíz fertötlenítésre használt, rendkívül hatékony a malária kezelésében. Mr.Humblenak nincs hivatalos orvosi végzetsége, de a következö kisérletekhez, külümbözö dózisok és adagolási technikáihoz ennek a gyógyszernek az a saját józan eszét használta.Konkrét szükségletböl így következik a felfedezés könnyen használható kezelés a malária ellen, mely szinte minden esetben hatékonynak bizonyosul.
Link
1. A Possible Solution to the Malaria Problem? Humble J.; libertariáni Times, 9. máj 2005
ANYAGOK ÉS MÓDSZEREK
Mr.Humble által használt módszer következöképpen néz ki:
Készen áll 28%-os törzsoldat 80% (müszaki) nátrium –klorit (NaClO2). A fenmaradó 20% a szokásos anyagok keveréke melyek szükségesek a por vagy pehely nátrium-klorit elöállításához és stabilizásához.Ez töbnyire nátrium-klorid( NaCl)- 19%. Többit a nátrium-hidroxid (NaOH) <1% és nátrium- klorát (NaClO3) <1% alkotja. Az oldat tényleges nátrium- klorit tartalma tehát 22,4%.
Rendszerinti terápiás adag 6csepptöl 15 csppig mozog, nagy kaliberü csepektetö alkalmazásával (25 csepp per ccm). Nátrium-klorit miligrammok egységében azt jelenti 9 mg egy cseppre, tehát 54- 135 mg egy kezeléshez.Az loldat hatékonysága alapvetöen növekszik azzal, hogy ha cseppeket használat elött összekeverjük 2,5 -5 ccm asztali ecettel vagy citromlével és 3 percig hatni hagyjuk.Így az oldat: savanyított oldatot ezután tovább hígítjuk víz vagy almalé hozzáadásával és így kell meginni.Ezt használni lehet éhgyomorra a hatékonyság növelése érdekében, de ez ritkán hányingert okoz.A hányinger kevésbé valószinü, ha a gyógyszert egy órával evés után használjuk.Ecet (5%-os ecetsav) vagy citromsav ( 6-9 %-os citromsav) semlegesíti a nátrium-hidroxidot egyidejüleg átformálja nátrium-klorát kis részét klorittá (ClO2-) összekapcsolásnál a savas kloritra (HclO2).Ilyen körülmények között a sav klorid egy részé oxigénnel tölt meg tovabbi klorit aniónokat és így fokozatosan létre hozza a klór-dioxidot (ClO2). A klór-dioxid jelenléte úgy nyilvánul meg, hogy az oldat sárgára szinezödik, és klór szaga lesz.
Jótékony hatások
Erröl a figyelemre méltö Jim Humble felfedezéséröl elöször a 2006-os év végén hallottam.Az a tény,hogy a nátrium-klorit illetve a klórdioxid képes megölni a kórokozókat in vivo, az elejétöl fogva teljesen ésszerünek tünt a számomra.Közismert, hogy az oxidáló szerekre érzékeny számos kórokozó.Különféle vegyületek a klór oxidjaihoz tartozók, mint pld. nátrium-hipoklorit és a klór-dioxid, szinte ösidök óta általánosan használjuk fertötlenítö eszközként.Új, és izgalmas az a tény, hogy Mr.Humble módszere:
1) egyszerü a használata
2) gyors hatásu
3) eredmenyes és megbízható
4) látszólag hiányzik a toxicitás
5) hozzáférhetö és olcsó
Nagyon együttérzek minden személyel, aki ebben a kimerítö lázas betegségben szenved.Nem tudom nemmegemlíteni, hogy mennyire szörnyen érzem magam már akkor, ha már elkap csak az influenza.Mennyivel rosszab lehet a kínszenvedés, amely 2-3 naponta újra visszatér, mert ez a helyzet a maláriánál.Milliók szenvednek töle, és minden évben 1-3 millió ember hal meg, föleg gyerekek.Így motiválva kezdtem a kutatásba, hogy a klór-oxidok kémiájájáról megtudjak mindent amit csak lehetséges.Megarkatam érteni a lehetséges toxicitás mechanizmusát a maláriaszármazása ellen (plazmódiumokat). [3]elolvastam szinte minden rendelkezésre álló szakirodalmat, hogy tisztázzam a kérdést az ártalmatlanságáról vagy a kockazatáról az embereknél való felhasználásnál.
1. Current status of malaria control. Tripathi RP, Mishra RC, Dwivedi N, Tewari N, Verma SS Curry Med Chem. 2005; 12 (22) :2643-59
2. Current status and progresses made in malaria chemotherapy. Linares GE, Rodriguez JB Curry Med Chem. 2007; 14 (3) :289-314
3. An overview of chemotherapeutic targets for antimalarial drug discovery. Olliaro PL, Yuthavong Y Pharmacol Therm. 1999 Feb; 81 (2) :91-110
Oxidáló szer mint FIZIOLÓGIAI TÉNYEZÖK
Ilyenek például: hidrogen-peroxid, cink peroxid, különféle kinonok és etándialu, ózon, ultraibolya fény, hiperbár oxygen, benzoil peroxid, artemisinin, metilénkék, allicin, jód és kálium- permanganat.Több szemináriumon tanultam a használatukról, és kifejtettem a hatásmechanizmusát a biokémiai szinten.Oxidánsok olyan atómok melyek, molekulák, melyek ,,felszívják “ az elektrónokat.Atómok vagy molekulák, melyek az elektrónokat kölcsön adják az oxidánsoknak reduktansnak nevezik.
Élö vörös vérsejtek expozíciója egy kis adag oxidáló szerrel, változást okoz az oxiheamoglobin (Hb- O2) aktivitásában, úgy hogy a testszövetekbe több oxigént (O2) szabadít fel. [1]
Hiperbárikus oxigenizáció ( oxigén légköri nyomás alatta): 1) hatékony méregtelenítés szén-monoxid mérgezés által. 2) hatékonyan támogatja az égési sérülések természetes gyógyulását, zúzódó sérülések, és az ischeamiás gutaütés(stroke) 3) hatékonyan segít a legtöbb bakteriális fetözés kezelésében.
Rájöttünk, hogy számos oxidáló szer alkalmi használata belsöleg kis mennyiségben, erös stimulálóként hat az immunrendszerre. Hasonló hatása van a vérnek az ultraibolya hatására.Ezek a kezelési eljárások felhasználják és elindítják a természetes fiziológiás mechanizmust, amely hozzásegídti a perifériás fehér vérsejteket a citokinek gyors fellazulásához.Ezek a citokinek figyelmeztetö jezésként szolgálnak a sejtosztódást támadó kórokozók ellen, és egyidejüleg elnomja az allergiás reakciókat.
Az aktivált immunsejtek természetes úton termelnek erös oxidáló szereket, gyulladásos folyamatok részeként a fertözések és a rak helyén, hogy megszabadítsák szervezetet a fertözéstöl.Az egyik ilyen természetes védelmezö oxidáló szer a hidrogén-peroxid ( H2O2 ).Következö a peroxinitrit (-OONO), szuperpxid (*OO-) kapcsolt terméke, és a nitrogén-monoxid gyökök (*NO). És még itt van a hipoklórsav (HOCl) nátrium-hipokloritból ( NaClO) származó.
Link
Decreased level of 2,3-diphosphoglycerate and alteration of structural integrity in erythrocytes infected with Plasmodium falciparum invitro. Dubey ML, Hegde R, Ganguly NK, Mahajan RC Mol Cell Biochem. 2003 Apr; 246(1-2):137-41
Oxidáló szerek mint FERTÖTLENÍTÖ SZEREK
Külömbözö oxidáló szereket széles körben fertötlenítö szer ként használják. [ 4, 11, 12, 13, 28 ]Bebizonyosodott, hogy semmijen baktérium nem tud fejlödni olyan környezetben melyben a sok oxidáns ( elektónok lehúzása) meghaladja a redukáns számait (elektrón donorok.) [29] az oxidánsok tehát megakadájozzák a baktériumok szaporodását, de a legtöbb csíraölö- baktérium pusztíttó. [27]
Néhány oxidáló szer mint például a jód, különféle peroxidok vagy permanganátok helyi kezelésre használatosak a börön ésbaktérium vagy gomba okozta fertözések elleni védelemre. Hasonló képpen használják a klór-dioxidot is. [ 15 ]
Hipoklorit ( ClO-) gyakran használják fehérítö szerként, úszó medencék fertötlenítésére, és mint fertötlenítö szerket álltalában. Klór-dioxid (ClO2), valamint az ózon (O3) hatásos fertötlenítö szerek melyeket vízmüvekben használnak. [ 9, 14 ] Nátrium-klorit ( NaClO2) oldat már régóta használják szájvizekben a szájszag és a baktériumok eltávolítására. Savasított nátrium-klorit jóváhagyott permet a hús fertötlenítésére a húsiparban FDA. [ 1, 2, 8, 10, 26 ] a gazdálkodók a tehén tögye mosására használják tögygyulladás megelözésére [ 5, 6, 7 ]és a tojás tisztítására a kórokozó baktériumoktól.
Klór-dioxid nagy mennyiségü vírust pusztít el. [ 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 ] Savasított nátrium-klorit ajánlott zöldségek fertötlenítésésre is. [ 3 ] kutatások is voltak végezve a felhígított nátrium-klorit belsöleges használatával kapcsolatban a gombás fertözések, krónikus fáradság, és a rák kezelésénél.
Link
1. Effects of Carcass Washing Systems on Campylobacter Contamination in Large Broiler Processing Plants; M P Bashor, Master´s Thesis, North Carolina State University, Dec 2002
2. Research Project Outline #4111; C N Cutter, Penn State Univ, Nov 2005
3. Review – Application of Acidified Sodium Chlorite to Improve the Food Hygiene of Lightly Fermented Vegetables; Y Inatsu, L Bari, S Kawamoto JARC 41(1 , pp 17-23, 2007
4. Antiseptics and Disinfectants: Activity, Action and Resistance; G McDonnell & A D Russell Clinical Microbiology Reviews, pp 147-179, Jan 1999
5. Efficacy of Two Barrier Teat Dips Containing Chlorous Acid Germicides Against Experimental Challenge; R L Boddie, S C Nickerson, G K Kemp Journal of Dairy Science, 77 (10):3192-3197, 1994
6. Evaluation of a Chlorous Experimental and Natural Acid Chlorine Dioxide Teat Dip Under Experimental and Natural Exposure Conditions; P A Drechsler, E E Wildman, J W Pankey Journal of Dairy Science, 73 (8):2121, 1990
7. Preventing Bovine Mastitis by a Postmilking Teat Disinfectant Containing Acidified Sodium Chlorite; J E Hillerton, J Cooper, J Morelli Journal of Dairy Science, 90:1201-1208, 2007
8. Validation of the use of organic acids and acidified sodium chlorite to reduce Escherichia coli O157 and Salmonella typhimurium in beef trim and ground beef in a simulated processing environment; Harris K, Miller MF, Loneragan GH, Brashears MM. J Food Prot. 69(8):1802-7, Aug 2006
9. Disinfectant efficacy of chlorite and chlorine dioxide in drinking water biofilms; Gagnon GA, Rand JL, O’leary KC, Rygel AC, Chauret C, Andrews RC Water Research, 39(9):1809-17, May 2005
10. Decreased dosage of acidified sodium chlorite reduces microbial contamination and maintains organoleptic qualities of ground beef products; Bosilevac JM, Shackelford SD, Fahle R, Biela T, Koohmaraie M. J Food Prot. 2004 Oct;67(10):2248-54
11. Treatment with oxidizing agents damages the inner membrane of spores of Bacillus subtilis and sensitizes spores to subsequent stress; Cortezzo DE, Koziol-Dube K, Setlow B, Setlow P J Appl Microbiol. 2004; 97(4):838-52
12. Mechanisms of killing of Bacillus subtilis spores by hypochlorite and chlorine dioxide; Young SB, Setlow P. J Appl Microbiol. 2003; 95(1):54-67
13. Inactivation of bacteria by Purogene. Harakeh S, Illescas A, Matin A. J Appl Bacteriol. 1988 May; 64(5): 459-63
14. The inhibitory effect of Alcide, an antimicrobial drug, on protein synthesis in Escherichia coli; Scatina J, Abdel-Rahman MS, Goldman E. J Appl Toxicol. 1985 Dec; 5(6):388-94
15. Clinical and microbiological efficacy of chlorine dioxide in the management of chronic atrophic candidiasis: an open study; Mohammad AR, Giannini PJ, Preshaw PM, Alliger H. Int Dent J. 2004 Jun;54(3):154-8
16. Degradation of the Poliovirus 1 genome by chlorine dioxide; Simonet J, Gantzer C J Appl Microbiol. 2006 Apr; 100(4):862-70
17. Inactivation of enteric adenovirus and feline calicivirus by chlorine dioxide; Thurston-Enriquez JA, Haas CN, Jacangelo J, Gerba CP Appl Environ Microbiol. 2005 Jun; 71(6):3100-5
18. Mechanisms of inactivation of hepatitis A virus in water by chlorine dioxide; Li JW, Xin ZT, Wang XW, Zheng JL, Chao FH Water Res. 2004 Mar;38(6):1514-9
19. Virucidal efficacy of four new disinfectants; Eleraky NZ, Potgieter LN, Kennedy MA J Am Anim Hosp Assoc. 2002 May-Jun; 38(3):231-4
20. Chlorine dioxide sterilization of red blood cells for transfusion, additional studies; Rubinstein A, Chanh T, Rubinstein DB. Int Conf AIDS. 1994 Aug 7-12; 10: 235 (abstract no. PB0953). U.S.C. School of Medicine, Los Angeles
21. Inactivation of human immunodeficiency virus by a medical waste disposal process using chlorine dioxide; Farr RW, Walton C Infect Control Hosp Epidemiol. 1993 Sep; 14(9):527-9
22. Inactivation of human and simian rotaviruses by chlorine dioxide; Chen YS, Vaughn JM Appl Environ Microbiol. 1990 May;56(5):1363-6
23. Disinfecting capabilities of oxychlorine compounds; Noss CI, Olivieri VP Appl Environ Microbiol. 1985 Nov;50(5):1162-4
24. Mechanisms of inactivation of poliovirus by chlorine dioxide and iodine; Alvarez ME, O’Brien RT Appl Environ Microbiol. 1982 Nov; 44(5):1064-71
25. A comparison of the virucidal properties of chlorine, chlorine dioxide, bromine chloride and iodine; Taylor GR, Butler M J Hyg (Lond). 1982 Oct; 89(2):321-8
26. The Evaluation of Antimicrobial Treatments for Poultry Carcasses; European Commission Health & Consumer Protection Directorate – General, April 2003
27. Role of Oxidants in Microbial Pathophysiology; R A Miller, B E Britigan Clinical Microbiology Reviews, and 10(1):1-18, Jan 1997
28. PURE WATER HANDBOOK; Osmonics, Inc. Minnetonka, Minnesota
29. OXIDATION-REDUCTION POTENTIALS IN BACTERIOLOGY AND BIOCHEMISTRY; L F Hewitt, 6th Ed, E. & S. Livingston Ltd., 1950
A máliria TÚLÉRZÉKENY AZ OXIDÁLÓ SZEREKKEL SZEMBEN
November 2006-tól május 2007-ig több száz órát töltöttem fejezetek keresésével a biokémiai plazmódiáról bikémiai és orvosi szakirodalomban. Álltalában az emberben négy féle korokozó található: Plasmodium vivax, Plasmodium falciparum, Plasmodium ovale, és a Plasmodium maláriáé. Sok bizonyíttékot találtam arra, hogy a plazmodiak épp úgy mint a baktériumok, valóban nagyon érzékenyek az oxidáló szerekre. [ 15 ]
Példák a plazmodia toxikus oxidánsokra magába folalja: artemisinin [ 16, 27, 36, 41 ], atovaquon [ 48 ], menadion, és kék metilén [ 29, 47 ]
Mint a baktériumok és a tumorsejtek estében a plazmodia túélése és növekedése a tiol vegyületek belsö böségétöl függ [ 38, 55 ]. Tiolok ismertek mint szulfhidril vagyületek (RSH). Úgy reagálnak mint redukáló szerek ( elektrón donorok). Ezek közismerten érzékenyek az oxodálásra és a klór oxidjaival gyorsan reagálnak. Ugyan csak ide tartozik a nátrium-klorit (NaClO2) és klór-dioxid ( ClO2), alapvetö összetvöi a Mr.Humble oldatának.
Oxidációs tiolok termékei külömbözö klór oxidok használat utána következök: hidrogén- szulfit (RSSR), hidrogén- szulfit-monoxid ( RSSOR), szulfensav (RSOH), szulfinisav (RSO2H), és szulfonsav (RSO3H). Ezek közül egyik sem támogatja a paraziták életfolyamatát. A tiolok tartják életben a parazitákat, és ezért az elegendö oxidációs kizárással az elösködök gyorsan elpusztulnak. A tiolok (RSH) listájára, melytöl függ valamennyi plazmodia faj túélése, tartozik: liponsav és dihidroliposav [ 1, 2, 3, 5, 7, 8, 10, 11 ], koenzim A és acil hordozó pretein [ 6, 9, 12, 39, 43 ], glutation [ 4, 19, 26, 32, 35, 37 ], glutation reduktáz [ 33, 34, 42 ], glutation-S-transzferáz [ 24, 30, 49, 50, 52, 53 ], peroxiredoxin [ 401, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 65, 66, 67 ], tioredoxin [ 20, 21, 22, 25, 44, 64 ], glutaredoxin [ 31, 45 ], plasmoredoxin [ 28 ], tioredoxin- reduktáz [ 23, 46 ], ornitin dekarboxiláz és falcipain [ 13, 14, 17, 18, 51, 54 ].
Link
1. The plasmodial apicoplast was retained under evolutionary selective pressure to assuage blood stage oxidative stress; Toler S Med Hypotheses. 2005; 65(4):683-90
2. Scavenging of the cofactor lipoate is essential for the survival of the malaria parasite Plasmodium falciparum; Allary M, Lu JZ, Zhu L, Prigge ST Mol Microbiol. 2007 Mar; 63(5):1331-44;Epub 2007 Jan 22
3. Plasmodium falciparum possesses organelle-specific alpha- keto acid dehydrogenase complexes and lipoylation pathways. Günther S, McMillan PJ, Wallace LJ, Müller S Biochem Soc Trans. 2005 Nov;33(Pt 5):977-80
4. Characterization of the glyoxalases of the malaria parasite Plasmodium falciparum and comparison with their human counterparts; Akoachere M, Iozef R, Rahlfs S, Deponte M, Mannervik B, Creighton DJ, Schirmer H, Becker K Biol Chem. 2005 Jan;386(1):41-52
5. The malaria parasite Plasmodium falciparum has only one pyruvate dehydrogenase complex, which is located in the apicoplast. Foth BJ, Stimmler LM, Handman E, Crabb BS, Hodder AN, McFadden GI Mol Microbiol. 2005 Jan; 55(1):39-53 Comment in: Mol Microbiol. 2005 Jan; 55(1):1-4
6. Fatty acid biosynthesis as a drug target in apicomplexan parasites. Goodman CD, McFadden GI Curr Drug Targets. 2007 Jan;8(1):15-30
7. The human malaria parasite Plasmodium falciparum possesses two distinct dihydrolipoamide dehydrogenases. McMillan P J, Stimmler LM, Foth BJ, McFadden GI, Müller S Mol Microbiol. 2005 Jan;55(1):27-38 Comment in: Mol Microbiol. 2005 Jan; 55(1):1-4
8. The human malaria parasite Plasmodium falciparum has distinct organelle-specific lipoylation pathways. Wrenger C, Müller S Mol Microbiol. 2004 Jul; 53(1):103-13
9. Apicoplast fatty acid biosynthesis as a target for medical intervention in apicomplexan parasites. Gornicki P Int J Parasitol. 2003 Aug; 33(9):885-96
10. Apicomplexan parasites contain a single lipoic acid synthase located in the plastid. Thomsen-Zieger N, Schachtner J, Seeber F FEBS Lett. 2003 Jul 17; 547(1-3):80-6
11. Biosynthetic pathways of plastid-derived organelles as potential drug targets against parasitic apicomplexa. Seeber F Curr Drug Targets Immune Endocr Metabol Disord. 2003 Jun; 3(2):99-109
12. A type II pathway for fatty acid biosynthesis presents drug targets in Plasmodium falciparum. Waller RF, Ralph SA, Reed MB, Su V, Douglas JD, Minnikin DE, Cowman AF, Besra GS, McFadden GI Antimicrob Agents Chemother. 2003 Jan; 47(1):297-301
13. Gene disruption confirms a critical role for the cysteine protease falcipain-2 in hemoglobin hydrolysis by Plasmodium falciparum. Sijwali PS, Rosenthal PJ Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Mar 30;101(13):4384-9
14. Plasmodium falciparum cysteine protease falcipain-2 cleaves erythrocyte membrane skeletal proteins at late stages of parasite development. Hanspal M, Dua M, Takakuwa Y, Chishti AH, Mizuno A Blood. 2002 Aug 1;100(3):1048-54
15. Double-drug development against antioxidant enzymes from Plasmodium falciparum. Biot C, Dessolin J, Grellier P, Davioud-Charvet E Redox Rep. 2003;8(5):280-3
16. Mechanism-based design of parasite-targeted artemisinin derivatives: synthesis and antimalarial activity of new diamine containing analogues. Hindley S, Ward SA, Storr RC, Searle NL, Bray PG, Park BK, Davies J, O’Neill PM J Med Chem. 2002 Feb 28;45(5):1052-63
17. Expression and characterization of the Plasmodium falciparum haemoglobinase falcipain-3. Sijwali PS, Shenai BR, Gut J, Singh A, Rosenthal PJ Biochem J. 2001 Dec 1; 360(Pt 2):481-9
18. Characterization of native and recombinant falcipain-2, a principal trophozoite cysteine protease and essential hemoglobinase of Plasmodium falciparum. Shenai BR, Sijwali PS, Singh A, Rosenthal PJ J Biol Chem. 2000 Sep 15; 275(37):29000-10
19. Glutathione–functions and metabolism in the malaria parasite Plasmodium falciparum. Becker K, Rahlfs S, Nickel C, Schirmer RH Biol Chem. 2003 Apr; 384(4):551-66
20. The thioredoxin system of the malaria parasite Plasmodium falciparum. Glutathione reduction revisited. Kanzok SM, Schirmer RH, Turbachova I, Iozef R, Becker K J Biol Chem. 2000 Dec 22;275(51):40180-6
21. Thioredoxin networks in the malaria parasite Plasmodium falciparum. Nickel C, Rahlfs S, Deponte M, Koncarevic S, Becker K Antioxid Redox Signal. 2006 Jul-Aug;8(7-8):1227-39
22. Thioredoxin and glutathione system of malaria parasite Plasmodium falciparum. Muller S, Gilberger TW, Krnajski Z, Luersen K, Meierjohann S, Walter RD, Müller S, Läersen K Protoplasma. 2001;217(1-3):43-9
23. Thioredoxin reductase and glutathione synthesis in Plasmodium falciparum. Müller S Redox Rep. 2003;8(5):251-5
24. Glutathione S-transferase of the malaria parasite Plasmodium falciparum: characterization of a potential drug target. Harwaldt P, Rahlfs S, Becker K Biol Chem. 2002 May; 383(5):821-30
25. Plasmodium falciparum thioredoxins and glutaredoxins as central players in redox metabolism. Rahlfs S, Nickel C, Deponte M, Schirmer RH, Becker K Redox Rep. 2003; 8(5):246-50
26. Plasmodium falciparum-infected red blood cells depend on a functional glutathione de novo synthesis attributable to an enhanced loss of glutathione. Luersen K, Walter RD, Muller S, LA1ersen K, MA1ller S Biochem J. 2000 Mar 1;346 Pt 2:545-52
27. Proposed reductive metabolism of artemisinin by glutathione transferases in vitro. Mukanganyama S, Naik YS, Widersten M, Mannervik B, Hasler JA Free Radic Res. 2001 Oct; 35(4):427-34
28. Plasmoredoxin, a novel redox-active protein unique for malarial parasites. Becker K, Kanzok SM, Iozef R, Fischer M, Schirmer RH, Rahlfs S Eur J Biochem. 2003 Mar; 270(6):1057-64
29. Methylene blue as an antimalarial agent. Schirmer RH, Coulibaly B, Stich A, Scheiwein M, Merkle H, Eubel J, Becker K, Becher H, MA1ller O, Zich T, Schiek W, Kouyat A B Redox Rep. 2003;8(5):272-5
30. Glutathione S-transferase from malarial parasites: structural and functional aspects. Deponte M, Becker K Methods Enzymol. 2005;401: 241-53
31. Plasmodium falciparum possesses a classical glutaredoxin and a second, glutaredoxin-like protein with a PICOT homology domain. Rahlfs S, Fischer M, Becker K J Biol Chem. 2001 Oct 5; 276(40):37133-40
32. Characterization of the glyoxalases of the malaria parasite Plasmodium falciparum and comparison with their human counterparts. Akoachere M, Iozef R, Rahlfs S, Deponte M, Mannervik B, Creighton DJ, Schirmer H, Becker K Biol Chem. 2005 Jan;386(1):41-52
33. Glutathione reductase-deficient erythrocytes as host cells of malarial parasites. Zhang Y, König I, Schirmer RH Biochem Pharmacol. 1988 Mar 1;37(5):861-5
34. Glutathione reductase of the malaria parasite Plasmodium falciparum: crystal structure and inhibitor development. Sarma GN, Savvides SN, Becker K, Schirmer M, Schirmer RH, Karplus PA J Mol Biol. 2003 May 9;328(4):893-907
35. Glutathione synthetase from Plasmodium falciparum. Meierjohann S, Walter RD, Müller S Biochem J. 2002 May 1; 63(Pt 3):833-8
36. Effect of dihydroartemisinin on the antioxidant capacity of P. falciparum-infected erythrocytes. Ittarat W, Sreepian A, Srisarin A, Pathepchotivong K Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2003 Dec; 34(4):744-50
37. Ceramide mediates growth inhibition of the Plasmodium falciparum parasite. Pankova-Kholmyansky I, Dagan A, Gold D, Zaslavsky Z, Skutelsky E, Gatt S, Flescher E Cell Mol Life Sci. 2003 Mar;60(3):577-87
38. Thiol-based redox metabolism of protozoan parasites. Müller S, Liebau E, Walter RD, Krauth-Siegel RL Trends Parasitol. 2003 Jul;19(7):320-8 Comment in: Trends Parasitol. 2004 Feb; 20(2):58-9
39. Recombinant expression and biochemical characterization of the unique elongating beta-ketoacyl-acyl carrier protein synthase involved in fatty acid biosynthesis of Plasmodium falciparum using natural and artificial substrates; Lack G, Homberger-Zizzari E, Folkers G, Scapozza L, Perozzo R J Biol Chem. 2006 Apr 7;281(14):9538-46
40. Roles of 1-Cys peroxiredoxin in haem detoxification in the human malaria parasite Plasmodium falciparum. Kawazu S, Ikenoue N, Takemae H, Komaki-Yasuda K, Kano S FEBS J. 2005 Apr;272(7):1784-91
41. Evidence that haem iron in the malaria parasite is not needed for the antimalarial effects of artemisinin. Parapini S, Basilico N, Mondani M, Olliaro P, Taramelli D, Monti D FEBS Lett. 2004 Sep 24; 575(1-3):91-4
42. Kinetic characterization of glutathione reductase from the malaria parasite Plasmodium falciparum. Comparison with the human enzyme. Bohme CC, Arscott LD, Becker K, Schirmer RH, Williams CH Jr J Biol Chem. 2000 Dec 1;275(48):37317-23
43. Identification, characterization, and inhibition of Plasmodium falciparum beta-hydroxyacyl-acyl carrier protein dehydratase (FabZ). Sharma SK, Kapoor M, Ramya TN, Kumar S, Kumar G, Modak R, Sharma S, Surolia N, Surolia A J Biol Chem. 2003 Nov 14;278(46):45661-71
44. The thioredoxin system of Plasmodium falciparum and other parasites. Rahlfs S, Schirmer RH, Becker K Cell Mol Life Sci. 2002 Jun; 59(6):1024-41
45. Plasmodium falciparum glutaredoxin-like proteins. Deponte M, Becker K, Rahlfs S Biol Chem. 2005 Jan; 386(1):33-40
46. Specific inhibitors of Plasmodium falciparum thioredoxin reductase as potential antimalarial agents. Andricopulo AD, Akoachere MB, Krogh R, Nickel C, McLeish MJ, Kenyon GL, Arscott LD, Williams CH Jr, Davioud-Charvet E, Becker K Bioorg Med Chem Lett. 2006 Apr 15;16(8):2283-92
47. Recombinant Plasmodium falciparum glutathione reductase is inhibited by the antimalarial dye methylene blue. FA¤rber PM, Arscott LD, Williams CH Jr, Becker K, Schirmer RH FEBS Lett. 1998 Feb 6;422(3):311-4
48. The multiple roles of the mitochondrion of the malaria parasite. Krungkrai J Parasitology. 2004 Nov; 129(Pt 5):511-24
49. The glutathione S-transferase from Plasmodium falciparum. Liebau E, Bergmann B, Campbell AM, Teesdale-Spittle P, Brophy PM, LA1ersen K, Walter RD Mol Biochem Parasitol. 2002 Sep-Oct;124(1-2):85-90
50. Glutathione S-transferases and related proteins from pathogenic human parasites behave as immunomodulatory factors. Ouaissi A, Ouaissi M, Sereno D Immunol Lett. 2002 May 1; 81(3):159-64
51. Reducing requirements for hemoglobin hydrolysis by Plasmodium falciparum cysteine proteases. Shenai BR, Rosenthal PJ Mol Biochem Parasitol. 2002 Jun;122(1):99-104
52. Plasmodium falciparum glutathione S-transferase – structural and mechanistic studies on ligand binding and enzyme inhibition. Hiller N, Fritz-Wolf K, Deponte M, Wende W, Zimmermann H, Becker K Protein Sci. 2006 Feb;15(2):281-9;Epub 2005 Dec 29.
53. Cooperativity and pseudo-cooperativity in the glutathione S-transferase from Plasmodium falciparum. Liebau E, De Maria F, Burmeister C, Perbandt M, Turella P, Antonini G, Federici G, Giansanti F, Stella L, Lo Bello M, Caccuri AM, Ricci G J Biol Chem. 2005 Jul 15;280(28):26121-8
54. Cysteine proteases of malaria parasites. Rosenthal PJ Int J Parasitol. 2004 Dec; 34(13-14):1489-99
55. The thiol-based redox networks of pathogens: unexploited targets in the search for new drugs. Jaeger T, Flohe L, Flohé L Biofactors. 2006; 27(1-4):109-20
56. Structural and biochemical characterization of a mitochondrial peroxiredoxin from Plasmodium falciparum. Boucher IW, McMillan PJ, Gabrielsen M, Akerman SE, Brannigan JA, Schnick C, Brzozowski AM, Wilkinson AJ, Müller S Mol Microbiol. 2006 Aug; 61(4) :948-59
57. 2-Cys Peroxiredoxin TPx-1 is involved in gametocyte development in Plasmodium berghei. Yano K, Komaki-Yasuda K, Tsuboi T, Torii M, Kano S, Kawazu S Mol Biochem Parasitol. 2006 Jul;148(1):44-51
58. Plasmodium falciparum 2-Cys peroxiredoxin reacts with plasmoredoxin and peroxynitrite. Nickel C, Trujillo M, Rahlfs S, Deponte M, Radi R, Becker K Biol Chem. 2005 Nov; 386(11):1129-36
59. Expression of mRNAs and proteins for peroxiredoxins in Plasmodium falciparum erythrocytic stage. Yano K, Komaki-Yasuda K, Kobayashi T, Takemae H, Kita K, Kano S, Kawazu S Parasitol Int. 2005 Mar; 54(1):35-41
60. Crystal structure of a novel Plasmodium falciparum 1-Cys peroxiredoxin. Sarma GN, Nickel C, Rahlfs S, Fischer M, Becker K, Karplus PA J Mol Biol. 2005 Mar 4;346(4):1021-34
61. 2-Cys peroxiredoxin PfTrx-Px1 is involved in the antioxidant defence of Plasmodium falciparum. Akerman SE, Muller S, Müller S Mol Biochem Parasitol. 2003 Aug 31; 130(2):75-81
62. Expression profiles of peroxiredoxin proteins of the rodent malaria parasite Plasmodium yoelii. Kawazu S, Nozaki T, Tsuboi T, Nakano Y, Komaki-Yasuda K, Ikenoue N, Torii M, Kano S Int J Parasitol. 2003 Nov;33(13):1455-61
63. Disruption of the Plasmodium falciparum 2-Cys peroxiredoxin gene renders parasites hypersensitive to reactive oxygen and nitrogen species. Komaki-Yasuda K, Kawazu S, Kano S FEBS Lett. 2003 Jul 17;547(1-3):140-4
64. Thioredoxin, thioredoxin reductase, and thioredoxin peroxidase of malaria parasite Plasmodium falciparum. Kanzok SM, Rahlfs S, Becker K, Schirmer RH Methods Enzymol. 2002; 347:370-81
65. Molecular characterization of a 2-Cys peroxiredoxin from the human malaria parasite Plasmodium falciparum. Kawazu S, Komaki K, Tsuji N, Kawai S, Ikenoue N, Hatabu T, Ishikawa H, Matsumoto Y, Himeno K, Kano S Mol Biochem Parasitol. 2001 Aug; 116(1):73-9
66. Isolation and functional analysis of two thioredoxin peroxidases (peroxiredoxins) from Plasmodium falciparum. Krnajski Z, Walter RD, Muller S, Müller S Mol Biochem Parasitol. 2001 Apr 6;113(2):303-8
67. Thioredoxin peroxidases of the malaria parasite Plasmodium falciparum. Rahlfs S, Becker K Eur J Biochem. 2001 Mar; 268(5):1404-9
Hem mint oxigenátok érzekenyítöe
A malária kezelésénél különösen fontos az a tény, hogy a vörös vér sejtekben élö tramphozoity palzmódia fehérje forrásnak leggyakrabban a hemoglobint kell felhasználniuk. [ 8, 13 ] Ezt a hemoglobín emésztésével az organellában ismertebb nevén ,,savas élelmiszer vakuóla”. [ 3, 16 ] Ebben az esetben a sav magas koncentrációja ebben az organellában szolgálhat mint további hely a klorit (ClO2-) átalakítására egy nagyobb aktívabb klór-dioxiddá (ClO2) közvetlenül a parazita belsejében.
Ezen kívül a falciparin (hemoglobin emésztöenzim) hidrolizálja a hemoglobín fehérjét hogy feloldja belöle a táplálkozási aminosavat. [ 4, 5, 6, 26, 27 ] Elkerülhetettlenül a mellékterméke ennek az emésztésnek 4 hem molekula feloldása minden egyes megemésztett hemoglobín molekulából. [ 1 ] A feloldott hem (más néven ferriprotoporphyrin) redukáló hatása van, és reagálhat a környezö oxigénnel (O2), amely valamennyi mennyiségben a vörös vérsejtekben mindíg jelen van. Ezzel létre jön egy radikális szuperoxid (*OO-), hidrogén-peroxid (H2O2), és egyéb toxikusan aktív oxidáló szerek. [ 2, 7, 9, 10, 11, 12, 14, 15, 20 ] Ezek gyórsan megmérgezhetit a parazitát belüröl.
Ahozz, hogy a plazmódia védekezzen a veszélyes kisérö jelenség ellen a vér protein fogyasztásánál, folyamatosan és gyorsan kell a hemének kiválasztódni. [ 18, 22 ] Ez két féle képpen történik. Elsö, a hem polimerizációával és hemozoin termeléssel.[ 19, 21, 23, 24 ] Második, a hem anyagcseréje a méregtelenítési folyamatban, amely redukált glutationt igényel (GSH). [ 17, 25 ] Tetszöleges módszer (beleértve oxidálószer expozícióját) amely korlátozza a rendelkezésre álló redukált glutatoint, ezért felhalmozódást okoz a toxkus hem a parazita sejtek belsejében. Mivel a nátrium-klorit és a klór-dioxid glutation gyorsan oxidálódik, a hem méregtelenítése el van nyomva. Mivel Mr.Humble gyógyítási eljárása pontosan ezeket az anyagokat használja, a megfigyelt hatás a plazmódia felszámolására meglehetösen ésszerüen várható.
Link
1. In vitro activity of riboflavín against the human malaria Parasite Plasmodium falciparum. Akompong T, Ghor N, Haldar K Antimicrob Agents Chemother. 2000 Ja; 44 (1): 88-9 6
2. Potentiation of an antimalarial oxidant drug. Winter RW, Ignaťušenko M, Ogundahunsi OA, Cornell KA, Oduola AM, Hinrichs DJ, Riscoe MK Antimicrob Agents Chemother. 1997 Jul; 41 (7) :1449-54
3. Hemoglobín degradation. Goldberg DE Curry Top Microbiol Immunol. 2005; 295:275-91
4. Development of cysteín protease inhibitors as chemotherapy for parasitica diseases: insights on safety, target validation, and mechanism of action. McKerrow HPM Int J Parasitol. 1999 Jun; 29 (6) :833-7
5. Cysteín proteases of malaria Parasites: targets for chemotherapy. Rosenthal PJ, Sijwali PS, Singh A, Shenay BR Curry Pharm Des. 2002; 8 (18) :1659-72
6. Proteases of malaria Parasites: new targets for chemotherapy. Rosenthal PJ Emerge Infect Dis. 1998 Jan-Mar; 4 (1) :49-57
7. Hemoglobín Metabolism in the malaria Parasite Plasmodium falciparum. Francis SE, Sullivan DJ Jr, Goldberg DE Annu Rev Microbiol. 1997; 51:97-123
8. Plasmodium falciparum: inhibitors of lysosomal cysteín proteinases inhibit a trophozoite proteínas and block Parasite development. Rosenthal PJ, McKerrow HPM, Rasnick D, Leech HPM Mol biochemické Parasitol. 1989 Jun 15; 35 (2) :177-83
9. Identification and characterization of heme-interacting proteins in the malaria Parasite, Plasmodium falciparum. Campanale N, Nickel C, Daubenberger CA, Wehlan DA, Gorman JJ, Klonis N, Becker K, Tilley LJ Biol Chem. 2003 Jul 25; 278 (30) :27354-61
10. The redox status of malaria-infected erythrocytes: an overview with an Emphasis on unresolved problems. Ginsburg H, Atamna H Parasite. 1994 Mar; 1 (1) :5-13
11. Redox and antioxidant systems of the malaria Parasite Plasmodium falciparum. Muller S Mol Microbiol. 2004 Sep; 53 (5) :1291-305
12. Origin of reactive oxygen species in erythrocytes infected with Plasmodium falciparum. Atamna H, Ginsburg H Mol biochemické Parasitol. 1993 Oct; 61 (2) :231-41 Erratum in: Mol biochemické Parasitol 1994 Feb; 63 (2): 312
13. Intraerythrocytic Plasmodium falciparum utilizes only a fraction of the amino acids derived from the Digestion of hosť cell cytosol for the biosynthesis of its proteins. Krugliak M, Zhang J, Ginsburg H Mol biochemické Parasitol. 2002 Feb; 119 (2) :249-56
14. Oxidative stress in malaria Parasite-infected erythrocytes: hosť-Parasite Interactions. Becker K, Tilley L, Vennerstrom JL, Roberts D, Rogerson S, Ginsburg H Int J Parasitol. 2004 Feb; 34 (2) :163-89
15. Klotrimazol binds to heme and enhances heme-dependent hemolysis: proposed antimalarial mechanism of klotrimazolu. Huy NT, Kamei K, Yamamoto T, Kondo Y, Kanaori K, Takano R, Tajima K, Hara SJ Biol Chem. 2002 Feb 8; 277 (6) :4152-8
16. Acidification of the malaria Parasite’s Digestive vacuole by a H +-ATPázy and a H +-pyrophosphatase. Saliby KJ, Allen RJ, Zissis S, Bray PG, Ward SA, Kirk KJ Biol Chem. 2003 Feb 21; 278 (8) :5605-12
17. A non-radiolabeled heme-GSH interaction test for the screening of antimalarial compounds. Garavito G, Monje MC, Maurel S, Valentin A, Nepveu F, Deharo E Exp Parasitol. 2007 Jan 23
18. Effect of antifungal azoles on the heme detoxification system of malaria Parasite. Huy NT, Kamei K, Kondo Y, Zoradí S, Kanaori K, Takano R, Tajima K, Hara SJ biochemické (Tokyo). 2002 Mar; 131 (3) :437-44
19. Malarial haemozoin / beta-haematin supports haemo polymerization in the absencia of proteín. Dorn A, Stoffel R, Matile H, Bubendorf A, Ridley RG Nature. 1995 Mar 16; 374 (6519) :269-71
20. Illumination of the malaria Parasite Plasmodium falciparum Alters intracellulare pH. Implications for live cell imaging. Wissing F, Sanchez CP, Rohrbach P, Ricken S, Lanzer MJ Biol Chem. 2002 Oct 4; 277 (40) :37747-55
21. Plasmodium falciparum histidín-rich proteín-2 (PfHRP2) modulates the redox activity of Ferro-protoporphyrin IX (FePPIX): peroxidáza-like activity of the PfHRP2-FePPIX complex. Mashima R, Tilley L, Siomos MA, Papalexis V, Rafter MJ, Stocker RJ Biol Chem. 2002 Apr 26; 277 (17) :14514-20
22. Chloroquine – some open questions on its antimalarial mode of action and resistance. Ginsburg H, Krugliak M Drug Resist Updaty. 1999 Jun; 2 (3) :180-187
23. A physiochemical mechanism of hemozoin (beta-hematin) Synthesis by malaria Parasite. Tripathi AK, Garg SK, Tekwani BL biochemické Biophys Res Commun. 2002 Jan 11; 290 (1) :595-601
24. Histidín-rich proteín 2 of the malaria Parasite, Plasmodium falciparum, is involved in detoxification of the by-products of hemoglobín degradation. Papalexis V, Siomos MA, Campanale N, Guo X, Kocák G, Foley M, Tilley L Mol biochemické Parasitol. 2001 Jun; 115 (1) :77-86
25. Inhibition of glutatión-dependent degradation of heme by chloroquine and amodiaquine as a possible basis for their antimalarial mode of action. Ginsburg H, Famin O, Zhang J, Krugliak M biochemické Pharmacol. 1998 Nov 15; 56 (10) :1305-13
26. Hydrolysis of erythrocyte proteins by proteases of malaria Parasites. Rosenthal PJ Curry Opin Hematol. 2002 Mar; 9 (2) :140-5
27. Cysteín protease inhibitors as chemotherapy for parasitica infections. McKerrow HPM, Engel JC, Caffrey CR Bioorg Med Chem. 1999 Apr; 7 (4) :639-44
Antibiotikum rezisztencia (ellenállás) LEKÜZDÉSE oxigénellátással
Most feltétlenül el kell jutnuk a kérdéshez a plazmódium rezisztenciája a gyakran használt antiprozoális (elem ellen ható) antibiotikumokkal szemben. Minden kinkona, kloroquina, mefloquina és más kinolin alapú antibiotikumok blokkoló alapon müködnek a hem méregtelenítö rendszerén a trophozoit belsejében. [ 1, 2, 3, 4, 5 ] Sok fajta plazmódium melyek ellen úrja és újra kinolonok voltak használva, megtalálták a módszert hogyan alkalmazkodni ehezz a gyógymódhoz és ellenállóvá váltak ellene. A legújabb kutatások során kiderült, hogy ennek az ellenállásnak a mechanizmusa a glutation egyszerü megnövekedett termelése és felhasználásában rejlik. [ 6, 7, 8, 11, 19, 21, 22, 23 ] Azt is kimutatták, hogy az oxidáció vagy glutationok más degradációja a parazita belsejében, az ö érzékenységét a kinolinos antibiotikumokra felújítja. [ 10, 12, 13, 15, 16, 18, 20 ] Néhány recept konbinálva használja az oxidáló szereket és kinolokat együtt, ezért már a siker jeleit mutatják ki. Ebböl a szempotból figyelbe lehet venni, hogy tetszóleges mennyiségü intraplasmodiális glutation (GSH) nem állhat ellen elegendö mennyiségü klór-doixid (ClO2) expozíciójának- minden ClO2 molekula letilthat 5 glutation molekulát.
10 GSH + 2 ClO2 -> 5 GSSG + 4 H2O + 2 HCl
Élö lényeknek van egy felélesztö rendszerük, amelyek lehetövé teszik számukra, hogy visszanyerjék az oxidált kénvegyületeket. Hidrogénatomok támogatásával müködnek a vegyületekbe, mint például a tiolokba, melyel vissza állítja az eredeti állapotát. [ 9 ]
2 [H] + GSSG -> 2 GSH
Kulcsfontosságu szereplö ebben a rendszerben a glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz enzim (G6PDH) Betegek, akiknek a genetikai meghibásodása G6PDH, ismert mint betegség a glükóz-6-foszfát-dehidogenáz hiánya, különösen érzékenyek az oxidáló szerekre és a pro-ixidatív gyógyszerekre. Egyének ezzel a genetikai betegséggel, azonban van egy természetes ellenálló képességük malária ellen. Bár megfertözöthetnek, de csak egy sokkal enyhébb formában, mert hiányzik a szrevezetükböl egy enzím mely feltétlenül szükséges a glutatoin paraziták reaktiválásához. [ 14, 17 ]
G6PDH továbbá nagyon érzékeny a nátrium-klorát (NaClO3) inhibíciójára, egy következö tagj a klór-oxid vegyületek családjának. Nátrium-klorát (NaClO3) jelenleg csupán kisebb komponense a Jim Humble malária elleni oldatnak. Néhány nátrium-klorátnak in vivo is létre kellene jönni, lassú eljárással klór-dioxid koncetrációjával vízzel enyhe lúgos körülmények között. Bár a plazmódia megpróbálhatja az oxidálással elveszett glutationt felújítani. Ez azomban nem könnyü, közvetlenül kizárt, amenyiben a G6PDH gátolva van kloráttal.
Linkek
1. Inhibition of the peroxidative degradation of haemo as the basis of action of chloroquine and other quinoline antimalarials. Lori P, Miller S, Foley M, Tilley L biochemické J. 1999 Apr 15; 339 (Pt 2) :363-70
2. Quinoline antimalarials: mechanisms of action and resistance and Prospects for new agents. Foley M, Tilley L Pharmacol Therm. 1998 Jul; 79 (1) :55-87
3. Quinoline antimalarials: mechanisms of action and resistance. Foley M, Milley L Int J Parasitol. 1997 Feb; 27 (2) :231-40
4. Inhibition by anti-malarial drugs of hemoglobín denaturation and iron release in acidified red blood cell lysates – a possible mechanism of their anti-malarial effect? Gaba T, Krugliak M, Shalmiev G, Ginsburg H parasitology. 1994 May; 108 (Pt 4) :371-81
5. Chloroquine: mechanism of drug action and resistance in Plasmodium falciparum. Slater AF Pharmacol Therm. 1993 Feb-Mar; 57 (2-3) :203-35
6. Regulation of intracellulare glutatiónu levels in erythrocytes infected with chloroquine-sensitive and chloroquine-resistant Plasmodium falciparum. Meierjohann S, Walter RD, Muller S, Müller S biochemické J. 2002 Dec 15; 368 (Pt 3) :761-8
7. The malaria Parasite supplies glutatiónu to its hosť cell – investigation of glutatiónu transport and Metabolism in human erythrocytes infected with Plasmodium falciparum. Atamna H, Ginsburg H Eur J biochemické. 1997 Dec 15; 250 (3) :670-9
8. Is the expression of Genes encoding enzymes of glutatiónu (GSH) Metabolism involved in chloroquine resistance in Plasmodium chabaudi Parasites? Ferreira ID, Nogueira F, Borges ST, do Rosario VO, Crave P, do Rosy VO Mol biochemické Parasitol. 2004 Jul; 136 (1) :43-50
9. Malaria Parasite hexokinase and hexokinase-dependent glutatiónu reduction in the Plasmodium falciparum infected human erythrocyte. Roth EF Jr J Biol Chem. 1987 Nov 15; 262 (32) :15678-82
10. A prodrug form of a Plasmodium falciparum glutatiónu reduktázy inhibítor conjugated with a 4-anilinoquinoline. Davioud-Charvet E, Delarue S, Biot C, Schwobel B, Boehm CC, Mussigbrodt A, Maes L, Sergheraert C, Grellier P, Schirmer RH, Becker K, Schwäbel B, Mässigbrodt AJ Med Chem. 2001 Nov 22; 44 (24) :4268-76
11. Plasmodium falciparum glutatiónu Metabolism and growth are independent of glutatiónu system of hosť erythrocyte. Ayi K, Cappadoro M, Branca M, Turrini F, Arese P FEBS Lett. 1998 Mar 13; 424 (3) :257-61
12. The treatment of Plasmodium falciparum-infected erythrocytes with chloroquine leads to accumulation of ferriprotoporphyrin IX bound to particular Parasite proteins and to the inhibition of the Parasite’s 6-phosphogluconate dehydrogenázy. Famin O, Ginsburg H Parasite. 2003 Mar; 10 (1) :39-50
13. Deletion of the Parasite-specific insertions and Mutation of the Catalytic Triad in glutatiónu reduktázy from chloroquine-sensitive Plasmodium falciparum 3D7. Gilberger TW, Schirmer RH, Walter RD, MA1ller S Mol biochemické Parasitol. 2000 Apr 15; 107 (2) :169-79
14. Redox Metabolism in glucose-6-phosphate dehydrogenázy deficient erythrocytes and its relation to antimalarial chemotherapy. Ginsburg H, Golenser J Parassitologia. 1999 Sep; 41 (1-3) :309-11
15. Potentiation of the antimalarial action of chloroquine in Rodenta malaria by drugs known to reduce cellular glutatiónu levels. Deharo E, Barkan D, Krugliak M, Golenser J, Ginsburg H biochemické Pharmacol. 2003 Sep 1; 66 (5) :809-17
16. Glutatión is involved in the antimalarial action of chloroquine and its modulation affects drug sensitivity of human and Murín species of Plasmodium. Ginsburg H, Golenser J Redox Rep 2003; 8 (5) :276-9
17. Plasmodium falciparum: tiol status and growth in normal and glucose-6-phosphate dehydrogenázy deficient human erythrocytes. Miller J, Golenser J, Spira DT, Kosower NS Exp Parasitol. 1984 Jun; 57 (3) :239-47
18. Plasmodium berghei: dehydroepiandrosterón sulfate reverses chloroquino-resistance in experimental malaria infection; Correlation with glucose 6-phosphate dehydrogenázy and glutatiónu Synthesis Pathway. Safeukui I, Mango F, Malva D, Vincendeau P, Mossalayi D, Haumont G, Vatan R, Olliaro P, Millet P biochemické Pharmacol. 2004 Nov 15; 68 (10) :1903-10
19. Glutatión-S-transferases from chloroquine-resistant and-sensitive strains of Plasmodium falciparum: what are their differences? Rojpibulstit P, Kangsadalampai S, Ratanavalachai T, Denduangboripant J, Chavalitshewinkoon-Petmitr P Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2004 Jun; 35 (2) :292-9
20. Double-drug development against antioxidant enzymes from Plasmodium falciparum. Biot C, Dessolin J, Grellier P, Davioud-Charvet E Redox Rep 2003; 8 (5) :280-3
21. Plasmodium berghei: analysis of the gamma-glutamylcysteine synthetase gene in drug-resistant lines. Perez-Rosada J, Gervais GW, Ferrer-Rodriguez I, Peters W, Serrano AE, Perez-Rosada J, Ferrer-Rodriguez I Exp Parasitol. 2002 Aug; 101 (4) :175-82
22. Glutatión-S-transferase activity in malarial Parasites. Srivastava P, Puri SK, Kamboj KK, Pandey VC Trop Med Int Health. 1999 Apr; 4 (4) :251-4
23. Úloha of glutatiónu in the detoxification of ferriprotoporphyrin IX in chloroquine resistant Plasmodium berghei. Platel DF, Mango F, Tribouley-Duret J Mol biochemické Parasitol. 1999 Jan 25; 98 (2) :215-23
Öszpontosítás a vasra
A legtöbb rendelkezésre álló szakirodalom a redukciós egyenlötlenségre utal a szükséges tiolok kimerülésére miatt. Azomban fontolóra kellene venni más toxicitás klór oxid mechanizmusokat is a plazmódiumok részére. Klór oxidjai általában gyorsan reagálnak a vastartalmú vassal (Fe++). Ez megmagyarázza, hogy a túlzott mértékü klór oxidok kitetsége esetén, mint például a nátrium-klorit (NaClO2), bekövetkezik a methemoglobin szint jelentös növekedése. Methemoglobin egy metabolikusan inaktív formája a hemoglobinnak, amelyben a vas egy vas kofaktor (Fe++) oxidált vas (Fe+++). Sok enzim az ellölényekben, beleértve a parazitákat, a vasat úgy használja mint egy kofaktort (a kofaktor egy nemproteines kémiai vegyület, melyet segéd molekulának/ion lehet tekinteni hozzásegítö a biokémiai transzformációkhoz.) [ 8, 9, 10 ] Ezért elvárható, hogy minden elpusztított plazmódium klór-oxidok által, valahogy összefügg a vas kofaktorok átváltosával. [ 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ]
Link
1. The plant-type ferredoxin-NADP+ reductase/ferredoxin redox system as a possible drug target against apicomplexan human parasites. Seeber F, Aliverti A, Zanetti G Curr Pharm Des. 2005; 11 (24) :3159-72
2. Ferredoxin-NADP (+) Reductase from Plasmodium falciparum Undergoes NADP (+)-dependent Dimerization and Inactivation: Functional and Crystallographic Analysis. Milani M, Balconi E, Aliverti A, Mastrangelo E, Seeber F, Bolognesi M, Zanetti G J Mol Biol. 2007 Mar 23;367(2):501-13;Epub 2007 Jan 09
3. Cloning and Characterization of Ferredoxin and Ferredoxin-NADP+ Reductase from Human Malaria Parasite. Kimata-Ariga Y, Kurisu G, Kusunoki
M, Aoki S, Sato D, Kobayashi T, Kita K, Horii T, Hase T J Biochem (Tokyo). 2007 Mar; 141(3):421-428;Epub 2007 Jan 23
4. Reconstitution of an apicoplast-localised electron transfer pathway involved in the isoprenoid biosynthesis of Plasmodium falciparum. Röhrich RC, Englert N, Troschke K, Reichenberg A, Hintz M, Seeber F, Balconi E, Aliverti A, Zanetti G, Köhler U, Pfeiffer M, Beck E, Jomaa H, Wiesner J. FEBS Lett. 2005 Nov 21; 579(28):6433-8;Epub 2005 Nov 02
5. The plant-type ferredoxin-NADP+ reductase/ferredoxin redox system as a possible drug target against apicomplexan human parasites. Seeber F, Aliverti A, Zanetti G Curr Pharm Des. 2005;11(24):3159-72
6. Biogenesis of iron-sulphur clusters in amitochondriate and apicomplexan protists. Seeber F Int J Parasitol. 2002 Sep; 32(10):1207-17
7. Apicomplexan parasites possess distinct nuclear-encoded, but apicoplast-localized, plant-type ferredoxin-NADP+ reductase and ferredoxin. Vollmer M, Thomsen N, Wiek S, Seeber F J Biol Chem. 2001 Feb 23;276(8):5483-90;Epub 2000 Oct 30
8. Design, synthesis and antimalarial activity of a new class of iron chelators. Solomon VR, Haq W, Puri SK, Srivastava K, Katti SB Med Chem. 2006 Mar;2(2):133-8
9. Heme biosynthesis by the malaria parasite. Import of delta-aminolevulinate dehydrase from the host red cell. Bonday ZQ, Taketani S, Gupta PD, Padmanaban G J Biol Chem. 1997 Aug 29; 272(35):21839-46
10. Hemoglobin catabolism and iron utilization by malaria parasites. Rosenthal PJ, Meshnick SR Mol Biochem Parasitol. 1996 Dec 20; 83(2):131-9
KOCKÁZATTALNSÁG KÉRDÉSE
Továbra is kérdés a biztonságos használat. Nemoficiális információk szerint, ez idáig nem mutatták ki,hogy a szájon át használt klór-oxid adagok Jim Humble eljárása szerint, produkálna különleges toxicitást. Néhányan ezek az adagokat megelözésre 1 és 3 alkalommal használják hetente, és úgy tünik, hogy együk sem szenved káros hatásoktól. Azonban hogy biztosak legyünk a kockázat mentességröl, ahozz hasonló kutatásokra van szükség, tartós vagy ismételt használatnál. Az aggodalom elsösorban arra vonatkozik, hogy túl sok vagy túl gyakori oxidánsok alkalmazása túlzottan kimeríthetné a szervezet redukáló szerek tartalékait, és oxidatív strest okoz. Az egyik lehetséges ellenörzési módszer lehet a methemoglobin szint idöszakos ellenörzése rendszeres felhsználók számára. A nátrium-klorit, amely a klór-dioxid fertötlenítése után megtalálható a nyilvános vízellátó rendszerben, megvizsgálták és kimutatták hogy nem veszélyes. A gyógyszer biztonságát bizonyították állatokon végzett kisérletekkel, sokkal nagyobb orális adagokkal. Egy esetben extrém túladagolás egy öngyilkossági kisérlet miatt majdnem halálos kimenetelü veseelégtelenség és az ezt követö hajthatatlan methemoglobinémia. Különös óvatosságra van szükség azokban az esetekben, ha a páciens glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz nagy mértékü hiányban szenved, mert ezek az emberek különösen érzékenyek mindenféle oxidánsra. Nátrium-klorit (NaClO2) orális használata kis adagokban önmagában is biztonságosnak és hatékonynak tekinthetö.
További kutatások
Mi csak reméljük, hogy ez a felülvizsgálat fokozza és ösztönzi az érdeklödést a további kutatásokra a savas nátrium-klorit használatára a malária ellen. A fenti tények még inkább meg kell vizsgálni, és nyilvánosságra hozni az eredményeket. [ 8 ] Átfogó biokémia mutatja, hogy erre a terápiás folyamtra az Apicomplexa törzs többi tagjának nagy valószinüséggel érzékenynek kell lennie. Ebbe a törzsbe a következök tartoznak: Plasmodium, Babesia, Toxoplasma [ 2 ], Cryptosporidium [ 3 ], Eimeria [ 4 ], Theileria, Sarcocystis, Cyclospora, Isospora, és Neospora. Ök felelösek a széleskörü betedgségekért embereknél, háziállatoknál és haszonállatoknál is.
Kimutatták, hogy klór-dioxid már rendkívül alacsony koncentrációban in vitro halálos majdnem minden ismert fertözö organizmusra. Ez vonatkozik a parzitákra [ 1, 6, 7, 9, 10 ], a gombákra [ 5 ], baktériumokra és vírusokra.
A fenti eredmények és tapasztalatok arra utalnak, hogy ezt a vegyületet hatásos koncentrációban lehet orálisan használni. Az hogy a megsavanyított nátrium-klorit azonos mértékben hatékony számos más fertözésekkel szemben, ezt biztonságosan csak kiterjedt kutatással lehetne bizonyítani. Úgy tünik azonban, hogy jó úton vagyunk a minden idök leghatékonyabb széles sprektrumú antibiotikum felfedésére. Jim Humble különös köszönetet érdemel, hogy hajlandó megosztani ezt a felfedezést a világgal.
Link
1. Cysticidal effect of chlorine dioxide on Giardia intestinalis cysts. Winiecka-Krusnell J, Linder E Acta Trop. 1998 Jul 30; 70 (3) :369-72
2. Toxoplasma gondii: the model apicomplexan. Kim K, Weiss LM Int J Parasitol. 2004 Mar 9; 34 (3) :423-32K
3. Effects of ozone, chlorine dioxide, chlorine, and monochlóramínu on Cryptosporidium parvum oocýst viability. Korich DG, Mead JR, Madore MS, Sinclair NA, Sterling CR Apple Environ Microbiol. 1990 May; 56 (5) :1423-8
4. The effect of ‚Alcide‘ on 4 strains of Rodenta coccidial oocysts. Owen DG Lab Animo. 1983 Oct; 17 (4) :267-9
5. Glutatiónu, altruistic metabolite in fungi. PACS I, Prada RA, Penninckx MJ Adv Microbe Physiol. 2004; 49:1-76
6. Characterization of an omega-class glutatión-S-transferase from Schistosoma mansoni with glutaredoxin-like dehydroascorbate reduktázy and tiol transferase activities. Girardini J, Amirante A, Zemzoumi K, Serra E Eur J biochemické. 2002 Nov; 269 (22) :5512-21
7. Tiol-based redox Metabolism of protozoan Parasites. Müller S, Liebau E, Walter RD, Krauth-Siegel RL Trends Parasitol. 2003 Jul; 19 (7) :320-8 Comment in: Trends Parasitol. 2004 Feb; 20 (2) :58-9
8. Estimation of the total Parasite Biomass in acute falciparum malaria from plazma PfHRP2. Dondorp AM, Desakorn V, Pongtavornpinyo W, Sahassananda D, Silamut K, Chotivanich K, Newton PN, Pitisuttithum P, Smithyman AM, White NJ, Day NP PLoS Med. 2005 Aug; 2 (8): E204; epub 2005 Aug 23 Erratum in: PLoS Med. 2005 Oct; 2 (10): 390 Comment in: PLoS Med. 2006 Jan; 3 (1): E68; Author reply E69.
9. The Parasite-specific trypanothione Metabolism of Trypanosoma and Leishmania. Krauth-Siegel RL, Meiering SK, Schmidt H Biol Chem. 2003 Apr; 384 (4) :539-49
10. The Synthesis of parasitica cysteín protease and trypanothione reduktázy inhibitors. Chibale K, Musonda CC Curry Med Chem. 2003 Sep; 10 (18) :1863-89
http://www.miraclemineral.org
http://bioredox.mysite.com
Dodatočné odkazy budú priebežne zverejňované na internete alebo zdostupněny na požiadanie.
Thomas Lee Hesselink, MD